西元1998年10月1日，拉昆市遭到美國政府的毀滅性打擊，整座城市瞬間灰飛煙滅。雖然里昂有幸逃出生天，但卻飽受PTSD所苦，每一分每一秒都被殘忍不堪的回憶壓得喘不過氣……美國政府之後「邀請」里昂加入秘密組織，他在克勞瑟少校的嚴酷訓練下，成為了能獨當一面的優秀特務。
西元2002年，里昂與克勞瑟少校和一支訓練有素的小隊前往南美，執行「哈維爾行動」，阻止當地毒梟釋放生化病毒。雖然任務成功，但代價不斐──只剩里昂跟負傷的克勞瑟還活著。之後，克勞瑟因傷而被強制退役，不知所蹤。里昂最後一次聽到他的下落是於意外中死去。
西元2004年，美國總統的女兒：艾希莉．葛拉罕，從大學返家的途中遭到綁架。由於負責營救行動的專責小組懷疑有內鬼，因此將整起事件列為最高機密，並且只派身家清白的里昂孤身前往西班牙的偏遠山區，尋找並救出艾希莉。在兩位西班牙警察的幫助下，里昂來到了事發地，並從警察的口中得知當地很常有人失蹤，已經見怪不怪了。
老警察下車小解，卻遲遲未歸，里昂無奈之下只好動身尋找他的蹤影。進入一間小屋時，他好聲好氣地詢問屋主有沒有看到警察，但對方卻沒有搭理，而且精神恍惚……就在里昂發現地上竟然有染血的警員證時，老先生發瘋似地舉起斧頭朝里昂劈過來──里昂舉起小刀招架，接著出腳踢斷他的脖子，當場置對方於死地。
里昂拿出手電筒跟手槍，持續搜索小屋，最後在地下室發現老警察的屍體，還從無線電傳來的通訊得知，另一名留守在警車的警察也遭到攻擊。里昂趕緊離開這個鬼地方，卻意外發現剛剛已經死掉的老先生，竟然邊發出詭異的蟲叫聲、邊朝里昂衝過來。里昂開槍再度擊斃老先生後，躲過前來查看小屋的敵人，偷偷摸摸地來到二樓，發現牆上有艾希莉的資料。他馬上聯絡哈妮根，告訴她艾希莉很有可能就在這村子裡，並請哈妮根引導，好讓他能前往附近的湖泊。話才說到一半，三名暴徒忽然砸開門攻擊里昂，里昂只好跳窗逃命。
穿過搖搖欲墜的吊橋，來到一座小村子。里昂透過望遠鏡觀察到幾十個村民將年經警察綁在木樁上，然後舉起火把將他活活燒死。從這一連串的排外行為便可以得知，只要被抓到鐵定沒有好下場。但里昂有任務在身，不能就這樣退縮──即便暴民們紛紛拿出武器想殺死入侵者，還出動染血電鋸，里昂依然憑藉過人的技巧，一一擊退來勢兇猛的暴民。不過在打到一半時，遠方忽然響起了鐘聲──這些村民在聽到鐘聲後竟然主動放下武器，就這樣放過里昂，然後緩步離開。雖然里昂不清楚到底發生了什麼事，也有很多問題想問，但眼下也因為撿回一條命而鬆了一口氣。
哈妮根這時傳來通訊，告訴里昂附近有座巨型風車，穿過去後就能抵達湖泊。里昂一刻也不敢停留，總算抵達了蓋在湖泊旁邊的小屋。雖然沒有找到艾希莉，但倒是發現了被綁在麻布袋裡、名叫路易斯的男子。然而就在里昂要幫對方解開束縛時，卻遭到一名高大的男子襲擊，被擊暈過去。襲擊者沒有馬上殺死里昂，反而將不明物注入里昂體內，並把他跟路易斯用鎖鏈和手銬綁在一起。
里昂醒來後試圖掙脫。在與路易斯「閒聊」時，他表示知道里昂是來找一名失蹤女孩，還說村民將她轉移到教堂裡──這也讓里昂直覺眼前的男子並不單純，顯然不是路人這麼簡單。不料，大動靜引來了看守，好在里昂用鎖鏈纏住看守的脖子並俐落扭斷，順利幹掉對方，也用鑰匙打開手銬。本來想再跟路易斯「聊聊」，但對方已經先走一步，里昂於是請哈妮根挖對方的底細，查查這位路易斯到底是什麼來頭。里昂在搶回個人裝備後逃出牢籠，使盡九牛二虎之力甩開追殺過來的憤怒村民，來到一棟豪華大宅裡。不幸的是，先前襲擊里昂的高大男子再度出現，一手掐住里昂的脖子並高高舉起，毫無來由地說出「里昂的血液已經接受了聖賜」。
這時，窗外有人朝高大男子開槍，救了里昂一命。而高大男子在撿起帽子後離開房間，不知所蹤。里昂喘口氣重整態勢，哈妮根這時候來訊，原來路易斯曾是保護傘的研究員──聽到保護傘時里昂整個人火都上來了，還很後悔救出那個爛人。雖然難以平息怒火，但眼下仍然要以任務為優先，救出艾希莉才是最重要的。來到教堂後，里昂發現出入口皆被鎖死，無法輕易進入，因此循著找到的線索抵達湖邊，打算搭乘小艇穿越湖泊去另一頭找鑰匙。意想不到的是，湖泊裡竟然有無比巨大的殘暴生物，嘴巴大到可以一口吞掉里昂。里昂在慌亂中拿出魚叉，使盡洪荒之力猛力一丟，成功幹掉大魚。然而，里昂卻在這時吐血，又因筋疲力盡而昏過去。
夢裡，他見到一名神秘男子，又目睹自己的身體正在發生詭異的痛苦轉變──猛然驚醒後才發現那真實到不行的體驗只是個惡夢，現實的身體依然完好無缺。冷靜下來後，里昂上岸尋找鑰匙，中途被有著人類的身體、頭部卻轉變為無數觸手的怪物攻擊──而且還不只一隻。怪物的觸手長著鋒利的尖齒，揮舞起來強而有力，被劃到非死即傷。里昂拉開距離，冷靜地開槍，好在子彈還能殺死怪物。
拿到鑰匙後，里昂回到教堂，總算找到了被綁架的艾希莉。不過飽受驚嚇的艾希莉無法冷靜下來，還一股腦地攻擊里昂。出房間後，兩人從二樓窗戶看到了正朝這裡過來、拿著火把與乾草插的村民……霎那間，有道聲音傳進里昂與艾希莉的腦袋裡，令兩人感到一陣不適，而且聲音的主人貌似也在向村民們傳達指示，要他們攔住兩位美國人。
情況緊急，里昂要艾希莉相信自己，一定會把她安全送回家。里昂首先從高處跳出教堂，然而艾希莉卻因為恐懼而遲遲不敢跨出一步。里昂保證會接住她，艾希莉這才往外一跳──被里昂公主抱，心臟蹦蹦蹦地跳很快。里昂聯絡哈妮根，告訴她已救出艾希莉，而哈妮根則回應會派出直昇機接他們離開。兩人在前往撤離地點時，村民們使出渾身解數，非要抓住他們不可。逃跑到一座吊橋時，路易斯忽然開門伸出援手替他們解圍。盡管里昂將路易斯按在牆上逼問對方到底來這裡做什麼，但在得到答案前村民們卻殺進來攪局，里昂只好與路易斯暫時聯手，共同抵禦來犯的敵人。
戰鬥期間，里昂發現路易斯的身手不凡，而且在面對危險時依然能輕鬆應對。擊退敵人後，艾希莉卻沒來由地咳出鮮血。路易斯在看到後，告訴他們因為艾希莉被注射了「普拉卡」，所以才會有這個症狀；而且這個普拉卡也同樣注射到這座村子的每一位居民裡，因此如果不趕快移除，艾希莉最終會變得跟他們一樣。不過好在路易斯知道該怎麼處理，也願意幫助艾希莉──里昂倒是對路易斯疑神疑鬼，畢竟素未謀面過的人竟然會好心提供幫助，這怎麼想都不合理。
分道揚鑣後，路易斯在路上遇到了穿著一襲紅色勁裝的艾達。不過艾達沒有給路易斯好臉色，直接問「琥珀」在哪裡，還把醜話說在前頭，要路易斯交出琥珀才會帶他離開這裡。為了能逃得遠遠的，路易斯也只能照辦。
由於天氣越來越惡劣，哈妮根告訴里昂直昇機無法準時抵達，並為沒有幫上忙感到抱歉。里昂冒險帶著艾希莉尋找安全處，結果卻再度被高大男子襲擊。這名可以將鐵條掰彎的男子要里昂放棄毫無意義的掙扎，並交出身體好獻給他們信仰的神。里昂當然不會如對方所願，二話不說扔出汽油桶，想用大火燒死難纏的跟屁蟲，不料對方竟然在火海中活下來，還變成醜陋的怪物，與里昂在陷入大火的小屋裡激戰。里昂一邊閃避攻擊，一邊躲開高溫，站穩腳步朝怪物射擊。好在最後成功化解危機，並在房子倒塌前抓緊腳步離開，也幸好艾希莉並沒有受傷。
兩人往前走，來到了一座古老的城堡。路易斯傳來訊息，說他拿到了可以抑普拉加的藥，約好在城堡的中庭碰面。進入城堡內部，來到了像是大廳的地方，這時一位身穿奇裝異服、臉上塗滿胭脂、名叫拉蒙的男子，親自出來迎接里昂跟艾希莉。拉蒙開門見山，要里昂交出艾希莉，還說只要把艾希莉用作源頭，那麼美國乃至整個世界都會滿載主的恩典──這正是薩德勒教主的宏圖大志。但里昂跟艾希莉可不會乖乖聽話，拉蒙只好派出手下強行抓人。
在打倒一波又一波的敵人後，艾希莉的病情忽然加重，甚至在里昂面前暈倒──但猛然抽走里昂的小刀，毫不猶豫地刺過去。一反常態的的艾希莉見沒有殺死里昂，於是拿刀瞄準自己的脖子，卻又忽然間像醒過來般意識到自己做錯事後，難過地跑離里昂身邊。
里昂抓緊時間，在城堡內部四處尋找艾希莉，深怕她遭遇不測。在檢查一間房間時，艾達拿著手槍指向里昂的後背。里昂感嘆六年不見，竟然會以這種方式見面──隨即抽出小刀反擊，並成功扭轉情勢。不過里昂也並不是真的要殺死艾達，畢竟她也不是沒有幫助過里昂，只是兩人的立場不同罷了。艾達要里昂別管艾希莉了，趁早離開保全自己比較好。但里昂不是那種會輕言放棄的男人，而他的回答也在艾達的意料之內，於是在短暫見面後便從窗戶離開。
里昂後來找到了艾希莉，但她卻要里昂別過來，因為怕自己又會傷害里昂。她的血管已經變黑，身體明顯出現異狀，很怕自己的情況會一直惡化下去，無法變回原本的自己。里昂語氣放柔，安慰她害怕本身並沒有錯，但不能一直逃避，坐在她旁邊不斷鼓勵脆弱的女孩要堅強起來。好在艾希莉重新打起精神，願意再次相信里昂。
就在他們出發去找路易斯時，卻不慎中了敵人的計，被迫分開。里昂被關在籠子裡頑強抵抗，艾希莉則在逃離敵人的追擊後，選擇鼓起勇氣面對問題，想要憑著自己的力量救出里昂。然而在救援的途中，卻被由怪物寄生的盔甲騎士攻擊，手無寸鐵的艾希莉只能匆忙逃跑。好在最後仍然排除萬難，丟給里昂能打開牢籠的鑰匙，但卻不幸被怪物抓走，下落不明。
艾達在用無線電向威斯卡匯報時，正好目睹到抓走艾希莉的怪物正走向王座廳。她將這個情報告訴里昂，好讓里昂能抓緊時間追擊。不過在來到王座廳時，無數不懷好意的大飛蟲卻擋在路上，里昂只好用子彈大肆驅蟲一番。總算找到艾希莉時，拉蒙卻派怪物壓制住里昂的行動，還讓教徒逼艾希莉喝下不明的黑色液體，加速身體的變化。在拉蒙的一聲令下，里昂被丟入黑暗的大洞裡，好在身手矯捷的他抓住鎖鏈，才沒有摔成肉醬。
里昂涉水穿過陰森的地下洞窟，搭乘電梯往地表邁進。門一打開，迎接他的是手中拿著藥物的路易斯。在施打抑制劑後，里昂確實感受到身體有好轉的跡象，但這只不過是拖延之計，仍然得想辦法移除體內的普拉加。里昂這時候告訴路易斯，要完全相信曾為保護傘做過事的人實在很困難，也不明白路易斯竟然會為了他們豁出性命，還不要求任何回報。路易斯則表示，光明教在這地底下的琥珀沉積物裡發現了普拉加，之後也因緣際會為光明教工作，卻鑄下許多無可挽回的大錯。不過他想改變，不想再繼續傷害無辜的人──先從拯救眼前的兩位美國人開始，一點一點彌補，也能慢慢讓自己的良心舒坦些。
就在他們只差一步就能重返地面之際，背後中刀的路易斯倒在里昂的面前──襲擊他的人讓里昂大感意外，竟然是曾經的導師兼戰友、本該在兩年前死去的克勞瑟少校！里昂在震驚之餘，也意識到能打倒艾希莉的護衛並綁走的狠角色正是身手不凡的他。一開始，里昂以為克勞瑟只是被光明教控制住，不相信曾經正直的他會落到如此下場。但在互用刀子交手的過程中，他才知道原來克勞瑟是為了追求強大力量，於是加入邪教──他是基於自由意志來行動，而且樂在其中。眼看克勞瑟動真格，里昂也不敢大意，每一次的揮刀與每一個招架都無比謹慎，但仍然不敵克勞瑟。
千鈞一髮之際，路易斯朝克勞瑟開槍，這才讓他暫時饒過里昂──下次見面可就沒這麼好運了。路伊斯不堪重傷，跌坐在地，臨死之前交給里昂實驗室的鑰匙，告訴他實驗室裡面有能一勞永逸地除掉普拉加的設備。他點了一根菸，用盡力氣跟里昂說「人是會變的」，隨後便撒手人寰。里昂打從心底感激路易斯的所作所為，也徹底對他改觀，並發誓要除掉克勞瑟。
拉蒙將艾希莉交給克勞瑟時，里昂這才殺到，但卻只能眼睜睜看著克勞瑟帶走艾希莉。拉蒙這時又向里昂長篇大論，但里昂不想聽他廢話，直接開槍替他省下口水。未料，拉蒙也變成了能用長長觸手靈活移動的怪物，還會從遠距離朝里昂吐出炙熱的黑水──他要親自吃光里昂的血肉。不過這一路走來，里昂已經累積了與怪物的豐富戰鬥經驗，自然是沒把拉蒙放在眼裡，甚至還讓他受盡痛苦地死去。
來到外面，里昂發現克勞瑟開著快艇離開，也打算開船追過去。不過艾達卻在這時現身，還跟里昂說船由她開。路途上，里昂告訴艾達自從拉昆市事件後，他已經不再是以前的自己，還反問艾達有沒有改變，是不是又想利用他。但艾達沒有正面回答里昂的問題，只是在把船開到目的地後又獨自先走一步，還要里昂別想太多。
上岸後，里昂發現這座島防守森嚴，不僅有自動機槍，敵人還配備火箭發射筒。里昂盡可能地帶上裝備與子彈，一路毫不留情地殺掉所有擋路的敵人，克服重重難關後總算進入了囚禁艾希莉的牢房。里昂發現艾希莉的病情嚴重惡化，於是趕緊幫她施打抑制劑，並守在旁邊直到她醒來。不過里昂發現，早些時候他施打的抑制劑正在失去效果。看來時間也不多了……
艾希莉醒來後，艾達告訴里昂山頂上的聖殿是光明教的重要設施，可以去那裡尋找路易斯的實驗室。在來到一間巨大的倉庫後，里昂發現光明教正在將普拉加裝箱，貌似要在世界各地大肆散佈。此時，這一切的始作俑者、光明教的教主：薩德勒，帶領一群信眾現身。他很不理解為何兩位美國人要如此抗拒神的恩典，並且控制住里昂的身軀讓他動彈不得，還命令艾希莉撿起里昂的槍，藉她之手除掉眼中釘。艾希莉極力反抗，努力將槍口從里昂身上移開，但仍然不敵薩德勒的力量而扣下板機──好在手槍卡彈，子彈無法擊發。不過薩德勒覺得無關緊要，反正還會有人替他解決，於是帶走了艾希莉。
里昂趕緊追過去，卻踏進了克勞瑟精心佈置的「叢林戰場」，不僅得小心陷阱，還得留意會突然攻擊過來的克勞瑟。里昂小心翼翼地前進，慢慢逼退克勞瑟……克勞瑟讚賞里昂能走到這一步，於是秀出王牌──他的雙手變異成巨大的刀片與爪子，與里昂決一死戰。在面對刀槍不入的變異雙手面前，里昂抓準時機朝克勞瑟的頭部與身體開槍，慢慢削弱他的力量……最後，克勞瑟滿身是傷地倒在地上，要里昂做他該做的。里昂撿起克勞瑟的刀子，捅向昔日正直的軍人、曾經的良師益友，給他致命一擊。克勞瑟在死前也很自豪地說沒有白教里昂……或許他也知道自己終會死於里昂之手。
在前往山頂的途中，里昂遭到敵人的重型機槍壓制。苦無解決辦法之際，一架武裝直昇機前來解圍，替里昂開路──來者是哈妮根派來的增援，協助里昂救出艾希莉。一路上，麥克精湛的射擊幫里昂省下不少事，還要載里昂直接飛向山頂。然而在接里昂時，直昇機卻遭到薩德勒派出的大飛蟲攻擊，駕駛員不幸殉職。剩下到山頂的路，里昂只能自己來了。
洞穴裡，薩德勒正在舉辦儀式，並且再次控制住里昂。他在這時候告訴里昂，只要將聖賜散佈到全世界，就能讓所有人類的身心融為一體，創造沒有悲傷、沒有紛爭的幸福世界──而要能實現這一切的開端，就得先控制住世界上最強的國家：美國。這也是光明教要綁架艾希莉的最大理由。但里昂知道薩德勒口中的幸福，是以沒有自由意志、受人擺布的六十億魁儡為代價，因此無論如何都不會同意，還必須拚上性命阻止他的陰謀。
就在里昂要被薩德勒「接管」之際，艾達從高處持衝鋒槍掃射，打斷薩德勒的儀式，也讓恢復自由的里昂能抱走艾希莉。然而薩德勒在吃了這麼多子彈後，竟然一點事也沒有，還想奪回艾希莉。艾達留下來替他們斷後，拖住薩德勒。
里昂步履維艱地前進。盡管身心俱疲，腦袋裡還響起了薩德勒的聲音，甚至看到了可怕的幻像，但里昂依然咬緊牙關，不願輕言放棄，一步一步朝實驗室走去……這一次，一定會不一樣。最終，他將艾希莉放在手術台上，啟動路易斯的設備成功消滅艾希莉體內的寄生蟲。在看到艾希莉總算脫離險境後，里昂鬆了一口氣，卻也昏過去。
醒來後，里昂發現艾希莉不僅幫他除掉了體內的寄生蟲，還找到一張畫有逃生出口的地圖。前往出口的途中，兩人發現被吊起來的艾達。雖然里昂知道這是陷阱，但也不能放著不管，於是要艾希莉在原地等待，獨自前往救援艾達。
幫艾達解開束縛後，兩人聯手朝薩德勒開上數槍。而薩德勒則憤怒地朝著他們大吼，還將自己的身體轉化為巨大的怪物，要將拒絕加入光明教的罪大惡極之人碎屍萬段──先從破壞這一切計劃的里昂開始。
在巨大的怪物面前，里昂用上了所有的武器與裝備，並不時閃避揮過來的觸手、迅速躲開飛噴而來的炙熱黑色液體，抓準時機一一擊破長在腳上的巨大眼珠。然而因為火力不足，始終無法有效傷到薩德勒。好在這時艾達丟出了火箭筒，里昂這才可以使用強力武器給予薩德勒致命一擊，徹底剷除這個令人作噁的毒瘤。
一切終於結束後，艾達「接手」了琥珀，隨後踏上前來接她的直昇機，並扔給里昂一串吊有小熊吊飾的鑰匙，讓里昂跟艾希莉趁小島被爆炸吞沒前，抓緊時間搭水上摩托車離開這裡。
